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研究人员利用激光技术发现内质网与线粒体“亲密接触”启动神经退化
2020-10-31 [31126]

近日,中国神经科学治疗学杂志发表了中国科学院广州生物医学与体质健康研究所刘兴国课题组的研究成果,认为线粒体膜电位依赖性光内质网断裂是神经独特性发生的重要一步(线粒体电位依赖性内质网断裂是神经发育中最重要的一步)。本研究首次对人诱导多能干细胞(iPSC)分化的神经元建立激光截断诱导的神经发育模型,发现线粒体电位依赖性内质网断裂在神经发育早期再次发生,并与线粒体形成复合体;通过制备生物学技术对内质网和线粒体之间纳米级距离的人工控制,论证了这两种细胞器的重塑导致细胞内钙从内质网转运到线粒体,从而导致线粒体功能的丧失和神经发育的启动。神经发育是神经系统疾病的罕见早期特征,包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化和许多遗传性神经疾病。

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对神经发育机制的研究表明,第二信使钙信号中线粒体的钙超载对神经发育至关重要。然而,在神经发育的亚细胞水平上,细胞器如何在时间和空间上重塑和控制钙信号仍不确定。

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刘兴国课题组通过诱导人诱导多能干细胞分化获得人源性神经元,激光切断神经诱导神经发育模型。通过该模型发现,神经发育早期的内质网由互惠状态变为简化结构,与线粒体接近,构成内质网-线粒体复合体的结构。

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这种新的结构具有通过IP3R将钙高效转移到线粒体的功能,导致以前的线粒体钙短路和功能丧失。进一步的研究发现,这种结构的组成依赖于线粒体电位。

内质网与线粒体的纳米级距离由制备生物学控制,通过神经元内内质网-线粒体人工连接蛋白的通讯,内质网与线粒体的距离可以加深到7~13nm,从而模拟内质网-线粒体复合体。刘兴国的研究小组发现,这种连接器蛋白的传递不仅可以加快激光截断模型的神经发育,而且在神经元长期缺乏有毒胡萝卜素(TG)的情况下,还会导致线粒体钙短路和功能丧失,因此往往会发生明显的神经发育。本研究首次发现了神经发育早期内质网和线粒体的结构重构和钙转运功能的增强,向人们展示了亚细胞水平细胞器间时空控制的精巧机器,同时论证了内质网和线粒体纳米尺度距离在神经发育中的关键作用,为神经发育的药物靶点获得了新的空间靶点。

该研究获得了中国科学院、科技部、国家自然科学基金、广东省和广州市的资助反对。【下载ag真人龙虎娱乐】。

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